Ključni korak u razumijevanju podrijetla obiteljskog karcinoma dojke izradile su dvije ekipe znanstvenika s University of California, Davis.

Istraživači su po prvi puta pročistili protein nastao putem gena BRCA2 osjetljivog na karcinom dojke te ga iskoristili za proučavanje uloge onkogena u popravku DNK. Rezultati, objavljeni u online izdanju časopisa Nature i Nature Structural and Molecular Biology od 22. kolovoza pružaju nove mogućnosti u razumijevanju, dijagnosticiranju i moguće, liječenju karcinoma dojke.

“Za BRCA2 znamo da sudjeluje u popravku oštećene DNK, no kako točno popravak DNK funkcionira s drugim molekulama nejasno je-” rekao je Stephen Kowalczykowski, ugledni profesor mikrobiologije na UC Davis College of Biological Sciences, član UC Davis Cancer Center-a i viši autor studije objavljene u časopisu Nature. “Pročišćeni protein omogućio je daleko detaljnije studije u svezi modusa operandima čitavoga procesa”, ustvrdio je Kowalczykowski.

Kowalczykowskijeva grupa pročistila je protein od ljudskih stanica dok je skupina znanstvenika pod vodstvom prof. Wolf-Dietrich Heyera, također sa Zavoda za mikrobiologiju pri UC Davis i voditeljem programa za molekularnu onkologiju Cancer Centera, koristila tehnike genetskog inženjeringa u proizvodnji ljudskog proteina u kvascu. Navedeni rad objavljen je u časopisu Nature Structural and Molecular Biology.

Dva koncepta komplementarna su, rekao je Heyer, a dvije ekipe razmjenjivale su mišljenja i surađivale cijelo vrijeme. “Izvrsno je što smo bili u prigodi usporediti stavove dviju strana kao i to što su svi jednoglasno prihvatili rezultate”, rekao je Heyer. Eksperimenti s BRCA2 proteinom potvrdili su njegovu ključnu ulogu u popravku oštećene DNK. U svojstvu posrednika, pomaže još jednom proteinu, RAD51, povezati se s jednim nizom DNK te stimulirati njegov rad. Jedna BRCA2 molekula može vezati do šest molekula RAD51. RAD51/DNK kompleks zatim zahtjeva komplementarni niz DNK od drugih kromosoma kako bi obavio precizan popravak. Ako BRCA2/RAD51 sustav popravka DNK ne funkcionira, stanice se okreću drugim, manje pouzdanim metodama.

“To je vrhunac regulatorne sheme popravka DNK”, rekao je Kowalczykowski i dodao “Vaša DNK neprestano je izložena štetnim utjecajima, čak i ako ste izbjegli izloženost karcinogenima. Ako šteta nije sanirana, pogreške se redom počnu akumulirati”. Takve pogreške naposljetku mogu rezultirati pojavom karcinoma. BRCA2 gen otkriven je 1994. Mutacije u BRCA2 genu povezane su s približno polovicom svih slučajeva obiteljskog karcinoma dojke i jajnika (slučajevi u kojima je sklonost razvoju karcinoma nerijetko nasljedna) te predstavljaju osnovu genetskih testiranja. No, pročišćavanje proteina od strane gena pokazalo se složeno. “Postupak je iznimno složen, ekspresija gena u nedovoljnoj je mjeri zastupljena i vrlo brzo dolazi do opadanja”, ustvrdio je Kowalczykowski.

Ryan Jensen, postdoktorski istraživač u Kowalczykowskijevom laboratoriju, uspio je nakon ispitivanja niza različitih staničnih linija, uvesti BRCA2 gen u staničnu stijenku čovjeka te na taj način dovesti do ekspresije (proizvodnje) cijeloga proteina. Jensen i Aura Carreira, još jedna polaznica postdoktorskog studija, testirali su funkcionalnost pročišćenog proteina u popravku oštećene DNK. Liu Jie, postdoktorska znanstvenica iz Heyerova laboratorija, otkrila je da mnogo manji protein poznat kao DSS1 potiče BRCA2 na sastavljanje funkcionalnih RAD51/DNK kompleksa. Zajedno s Liu, znanstvena suradnica Tammy Druo i Bryan Gibson, dodiplomski student na UC Davis pročistili su ljudske proteine BRCA2 i DSS1 iz kvasca. Jedna od primjena pročišćenog proteina odnosit će se na proizvodnju antitijela na BRCA2 koji bi se mogli koristiti u testnim setovima, kao dopuna postojećim genetskim testovima, ustvrdio je Kowalczykowski.

Kudikamo zanimljiviju opciju, rekao je, predstavlja korištenje sustava u ispitivanju lijekova koji aktiviraju ili inhibiraju interakcije između BRCA2, RAD51 i DNK. Modus operandi mnogih metoda liječenja karcinoma odnosi se na stvaranje cezura u DNK-u, dok bi lijek koji selektivno zatvara specifičan put popravka DNK – otežavajući na taj način stanicama karcinoma razdoblje rekuperacije – mogao stanice učiniti osjetljivijim na liječenje. Takvu strategiju već iskorištava nova generacija lijekova poznatih kao PARP inhibitori, trenutno u fazi kliničkih ispitivanja. PARP inhibitori ciljaju na alternativni put popravka DNK koji stanice koriste kada BRCA2 smjer nije dostupan. BRCA2 protein može se jednako tako koristiti za proučavanje načina na koji različite mutacije gena utječu na funkcionalnost gena. “Tek smo zagrebali ispod površine, tek smo krenuli s podrobnijim razumijevanjem mehanizama i interakcija s drugim faktorima”, zaključio je Kowalczykowski.

Izvor: University of California – Davis – Health System

Tražili ste na google-u:

• brca 2 (3)